sabato 7 maggio 2011

Semundja e Parkinsonit - Pjesa 2

1997. Zbulohet qe mutacione te nje gjeni qe prodhon proteinen alfa-sinukleine jane pergjegjese per nje forme te trashegueshme te Parkinsonit. Per ta zhvilluar semundjen mjafton te kesh nje kopje te gjenit te semure (pra nje semundje autozomike dominante). Ky mutacion gjehet vetem ne 1% te pacienteve por rendesia e kesaj gjetjeje ishte qe filluan kerkimet per te gjetur gjene te tjera qe mund te jepnin te njejten gje. Alfa-sinukleina ishte gjetur dhe ne grumbullin e proteinave ne formen normale dhe te prishur , gje qe mund te bente te mendohej se raporti ndermjet formes mutante dhe origjines se parkinsonit ishte rruga per te kuptuar formimin e trupave te Lewy-t ne qelizat dopaminergjike te substances se zeze ne pacientet me formen sporadike te semundjes.

Gjeni i alfa-sinukleines kishte si produkt final  nje proteine me 144 aminoacide qe kishte nje rol sinjali ne neurone. Mutacionet prodhonin ndryshime shume te vogla ne sekuencen e aminoacideve (edhe 1 aminoacid mjaftonte), por te mjaftueshme per te shkaktuar problemet. Studime treguan qe nese prodhohet ne sasi te medha, shkakton nje shkaterrim te neuroneve por edhe nese nuk kthehet ne nje forme funksionale ( nje problem me perthyerjen ) mblidhej ne trupat e Lewy-t. Po ashtu u gjet qe ishte ne gjendje te shkaktonte edhe bllokimin e sistemit te ubikuitine-proteazomes dhe ishte resistente kundrejt veprimit te proteazomes mbi te. Po ashtu u gjet qe kopje te reperta te gjenit normal te saj mund te japin Parkinson.

1998. Rradhen e kishte gjeni parkin, qe rizultoi shkaktar i nje forme tjeter te trashegueshme te Parkinsonit. Por ka nje gje te rendesishme: mutacionet e tij shiheshin me shume ne personat me Parkinson para moshes 40 vjec. Sa me e re te jete mosha qe paraqet semundjen, aq me shume ka mundesi qe mutazioni te jete tek ky gjen. Forma e trashegimise eshte autozomike recesive (duhet te marresh mutacionin nga te dy prinderit qe ta zhvillosh semundjen por edhe ato qe kane nje gjen mutant jane persona ne rrezik). Mutacionet e ketij gjeni jane me te perhapura se sa ato te alfa-sinukleines por akoma nuk ka statistika per kete gje.

Analizat e sekuences se proteines treguan qe ka 2 zona (eng. domain) te quajtura RING dhe se proteinat qe permbajne ate domain jane te perfshira ne rruget e shkaterrimit te neuroneve. Te dhenat tregojne qe problemet ne kete forme vijne si pasoje e mungeses se ubikuitines ne sistemin pastrues te proteinave. Kjo gje bente te mendoje qe parkina ka lidhje me ubikuitinen, gje kjo qe u shfaq e vertete. Parkina eshte ajo qe lidh ubikuitinen me grumbullin e proteinave dhe pa ubikuitinen nuk kishte shenje dhe proteazoma nuk punon ne heqjen e tyre. Kerkime te para pak koheve kane treguar qe nje proteine BAG5 qe gjendet ne trupat e Lewy-t lidh parkinen dhe i bllokon funksionin , gje çon ne vdekjen e qelizave dopaminergjike.

Gjeja me e cuditshme eshte qe disa paziente me mutacion te parkines nuk kane trupa te Lewy-t ne substancen e zeze. Kjo tregon se proteinat nuk formojne grupime derisa punon sistemi i ubikuitizimit dhe se proteinat kur nuk jane ne formen e trupave te Lewy-t demtojne qelizen. Meqenese pacientet me mutazione te parkines qe e zhvillojne semundjen ne moshen me te hershme, ka mundesi qe te mos kene ate mbrojtjen fillestare qe shkaktohet nga grumbullimi i proteinave.

Mutazione te tjera jane gjetur ne vitin 2002 ku gjeni ishte DJ-1 dhe se jepte nje forme autozome recesive. Pastaj jane hasur mutazione te gjenit UCHL1 (shkakton forme parkinsonizmi familiar), PINK1 (problem metabolik dhe vdekje qelizore ne substancen e zeze) , LRRK2 (drejton prodhimin e dardarines qe merr pjese ne metabolizem,shihet ne nje forme parkinsonizmi te trashegueshme). Te gjitha keto mund te behen shenjestra terapish ne te ardhmen.

Po çfare kurash mund te vijne si pasoje e ketyre gjetjeve? Jane pare qe nivele te larta te kaperoneve ne qelizat e substances se zeze jane mbrojtese ne rast te nje mutazioni te alfa-sinukleines dhe se mbrojne kunder vdekjes qelizore. Idete e para qe shkojne ne mend jane ato te ilaçeve qe te mund te bllokojne shkaterrimin e qelizave ose ate te terapise gjenike qe te mund te stimuloje prodhimin e kaperoneve. Eshte pare qe nje perqendrim i larte i parkines mbron qelizen nga proteinat e prishura. Tani duhet pare nese keto gjetje i pershtaten edhe njeriut apo jo sepse keto gjetja bazohen ne eksperimente te kryera tek kafshet. Kerkuesit kane filluar te vendosin ne tru faktore ushqyes te neuroneve (faktore neurotrofike) qe jo vetem ulin simptomat por edhe tregojne nje mbrojtje te neuroneve si dhe riparojne qeliza te demtuara. Eshte pare qe GDNF (glial derived neurotrophic factor), nje faktor neurotrofik me prejardhje gliale (glia ben pjese ne qelizat qe mbeshtesin rritjen dhe ushqimin e qelizave neuronale), rrit mbijetesen e qelizave dopaminergjike dhe ul ne menyre te rendesishme shenjat e parkinsonit. Ne Angli eshte duke u kryer nje studim duke u dhene kete faktor parkinsonianeve. Teknika kerkon futjen e nje kateteri ne tru, ne zonen e berthames striatale te majte dhe te djathte dhe ne ato zona fillon te injektohet ne menyre te vazhdueshme sasi te vogla GDNF me ane te nje pompe qe ne bark dhe qe ka nje depozite 1 mujore GDNF dhe qe mbushet me ane te injeksioneve hipodermike gjate nje vizite te thjeshte ambulatoriale.

Rezultatet e para tek pak paziente treguan permiresime dhe se PET (eng. positron emitting tomography) kishte treguar nje permiresim te dobet te marrjes se dopamines nga ato zona por keto rezultate jane vendosur ne dyshim nga nje trial i koheve te fundit qe nuk ka treguar ndonje permiresim krahasuar me nje placebo. Por do te ishte mire qe kerkimet te vazhdojne mbi kete terapi sepse edhe ilaçe te tjera si levodopa kane hasur te njejtat probleme ne fillim por sot jane ilacet kryesore per kurimin e parkinsonit.

Per GDNF, po provohet edhe metoda e terapise gjenike, me shpresen qe gjeni do jape prodhime te mjaftueshme. Gjeni eshte futur ne nje lentivirus, i cili mund ta trasferoje ne brendesi te qelizave dopaminergjike te berthames striatale. Rezultatet? Esperimenti i kryer ne 4 majmune tregoi rezultate te mrekullueshme ku problemet motore uleshin ne menyre te rendesishme dhe se nje injektim i ri i MPTP nuk shkaktonte ndryshime. Duke u bazuar ne keto rezultate, atehere u kerkua te futej neurturina, nje tjeter proteine e grupit te GDNF. Eksperimentet jane ne faze preklinike dhe eshte ne program eksperimentimi mbi njerez.

Metode tjeter eshte ajo e futjes se gjenit te proteines dekarboksilazi qe merr pjese ne prodhimin e dopamines dhe qe shton prodhimin e dopamines. Se shpejti do fillojne provat mbi paciente.

Diku tjeter ndiqet e njejta menyre por me nje drejtim tjeter: te perdoret terapija gjenike per te fikur zonat qe hiperaktivizohen kur sasia e dopamines ulet (duhet te kujtoj qe dopamina bllokonte neurone te acetilkolines dhe nje ulje e saj eshte edhe shkaktare qe keto neurone te riaktivizohen dhe jane pikerisht keto qe shkaktojne dridhjet). Eksperimentimet tek njeriu do fillojne se shpejti dhe parashikojne futjen ne ane te viruseve te gjenit te dekarboksilazit te acidit glutamik, nje enzime baze per prodhimin e GABA-s, nje neurotrasmetues bllokues, me shpresen qe ky te bllokoje ato qeliza dhe te ule levizjen tipike te parkinsonit.

Tjeter mundesi eshte ajo e qelizave staminale per te zevendesuar ato te vdekurat por qe hap shume debate sepse qelizat merren nga embrione me pak dite jete dhe perdorimi i tyre akoma nuk eshte i qarte. Te marresh qeliza staminali nga te rriturit paraqitet me me pak probleme nga ana bioetike por me shume nga ana funskionale sepse eshte shume e veshtire te punohet me to. Keshtu qe nuk dihet akoma nese trapianti qelizor do jete nje terapi e mundshme ne te ardhmen. Rezultatet e deritamishme kane treguar qe me dhjetra mijera neurone jetojne pas trapiantit por kane pasur shume efekte kolaterale dhe permirsimet kane qene modeste.

Metoda e fundit eshte ajo e stimulimit cerebral te thelle duke derguar stimuj elektrik.

Ka akoma shume per te kuptuar rreth kesaj semundjeje por gjetjet e fundit i kane hapur rruge kerkimeve dhe terapive te reja per kete semundje.

Referencat:
-Andres M. Lozano, Suneil K.Kalia “Horizonte te reja per kurimin e parkinsonit”,faqa 70-77, Revista “Le Scienze” ,Tetor 2005.
- “Principet e Biokimise” (Lehningher)
- “Farmakologjia Mjekesore” (Ritten-Dale)