giovedì 2 giugno 2011

Efektet e Bosentanit ne Format Dytesore te Hipertensionit Arterioz Pulmonar (HAP)

Ne kete shkrim do te njihemi me efektet qe ka bosentani, nje bllokues i dy receptoreve lidhes te endotelines-1, ne format dytesore te hipertensionit arterioz pulmonar. Dy format kryesore te ketij grupi te HAP jane ato te semundjeve te indit lidhor siç eshte sklerodermia sistemike dhe e difekteve te lindura te zemres.

Bosentani


Nje rritje e dijes rreth fiziopatologjise se hipertensionit arterioz polmonar (HAP) ka cuar ne identifikimin e endotelines-1 (ET-1) si nje mediator kyç ne patogjenezen e kesaj semundje shkaterruese [1]. ET-1 eshte nje peptid, qe kryen funksionet e tij duke u lidhur me dy receptore ne endotelin e qeliza te muskulit te bute pulmonar: ETA dhe ETB. Lidhja e ET-1 me keto receptore bllokohet nga nje antagonist i te dy receptoreve, bosentani dhe ka te dhena te rendesishme preklinike qe sugjerojne qe ky bllokim ndalon efektet e ET-1 ne patogjenezen e HAP dhe situatave te tjera te shkaktuara nga ET-1 [2,3]

HAP eshte nje nderlikim i rendesishem i semundjeve te indit lidhor (SIL), sic eshte skleroza sistemike (SkS). Eshte pergjegjes per nje vdekshmeri dhe semundshmeri domethenese dhe paraqet nje forme te veçante mjaft te eger te HAP.

Te dhena nga disa studime klinike, ashtu si edhe nga praktika klinike e perditshme, tregojne dobishmeri dhe tolerance afatshkurter dhe afatgjate te bosentanit ne kete popullate pacientesh [4-7]

Ne nje periudhe follow-up te nengrupit te pacienteve HAP- SIL nga studimi i CHANNICK et al. [8] dhe BREATHE-1 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy ), analiza Kaplan - Meier per rezultatet afatgjate ishin te favorshme krahasuar me raportet e publikuara [9-10]

Keto efekte pozitive te bosentanit ne rezultatet afatgjate ne pacientet me HAP qe kane semundje SkS (HAP-SkS) mbrohen edhe nga rezultatet e nje studimi vezhgues 6 vjeçar , i cili krahasoi rezultatet afatgjate ne nje kohort pacientesh me HAP-SkS qe merrnin bosentan si linje te pare terapie dhe nje grupi kontrolli historik te njetrajtshem te trajtuar me terapi tradicionale duke perfshire edhe prostanoidet nese ishin te nevojshme [11]

Efektet e bosentanit ne cilesine e jetes (CJ) dhe grades se HAP ne pacientet me HAP-SIL u analizuan edhe nga studimi 48 javor TRUST (TracleeR Use in PAH associated with Scleroderma and connective Tissue disease). Rezultatet pohuan dobite klinike te bosentanit ne pacientet HAP-SIL. Ne fillim te studimit, te gjithe pacientet e perfshire ishin  te grades NYHA FC 3 (NYHA FC , New York Heart Association/World Health Organization (WHO) functional class). Pas 48 javesh me terapi me bosentan, nje pjese e mire e pacienteve permiresuan klasen e tyre funksionale, 57% qendruan ne te njejten gjendje dhe 16% u perkeqesuan [12]

Fakti qe kane qendruar ne te njejten gjendje si mepare nuk duhet te nenvleresohet kur kemi te bejme me nje semundje qe ecen ne kohe. CJ e vleresuar me nje pyetesor te parapergatitur (Short-Form Health Survey questionnaire) tregoi permiresim domethenes ne javen e 16 dhe permirsimet ishin te vezhgueshme edhe ne javen e 48. Vleresimi i Kaplan- Meierit per mbijetesen ishte 92% (intervali i besueshmerise 85-100%).

Semundjet e lindura te zemres
Difektet e septit atrial, atij ventrikular dhe ato komplekse te zemres mund te japin HAP. Nese keto difekte nuk rregullohen, gjaku kryen nje shunt (komunikim) nga zemra e majte ne ate te djathte duke çuar ne nje rritje te fluksit te gjakut neper arteriet pulmonare. me kalimin e kohes, lumeni i arteriolave pulmonare behet me u ngushte, si pasoje e rritjes se numrit te elementeve perberes te faqeve te eneve te gjakut. Keto ndryshime ne enet e gjakut çojne ne nje mosfunksionim te endotelit dhe qelizave te muskulit te butem gje qe con ne nje rritje te rezistences se eneve pulmonare te gjakut (eng. PVR , pulmonary vascular resistance).

Nderkohe qe PVR rritet, shunt-i nderron drejtim (nga djathtas majtas) dhe gjaku i paoksigjenuar dergohet drejt periferise. Kjo perzierje gjaku arterioz e venoz ne qarkullimin sistemik çon ne nje ulje te ngopjes me oksigjen, qe manifestohet nga ana klinike me cianoze ne buze dhe ne majat e gishtave.

Fenomeni i shunt-it nga e djathta drejt te majtes, bashke me rezistencen vaskulare pulmonare, eshte njohur ndryshe si sindroma e Eisenmengerit (SE) dhe paraqet nje forme te rende te HAP e shoqeruar nje tolerance e ulet ndaj aktivitetit fizik dhe cilesi te jetes shume te dobet, edhe pse prognoza eshte zakonisht me e mire krahasuar me format e tjera te HAP.  Gjithsesi, duke qene se difekti i sindromes se Eisenmengerit eshte i lindur, zemra mund te jete mesuar me mbingarkesen e anes se djathte dhe te jete ne gjendje te veproje ne presionet e sistemit. Studimet e ketij grupi pacientesh kane treguar matje te PVR te vlerave 2.870 - 3.425 dyne/s/cm^-5 krahasuar me 880 - 1.167 dyne/s/cm^-5 te vezhguar ne pacientet me HAP primitive (idiopatike) ose HAP-SII.

Karakteristikat histopatologjike te sindromes se Eisenmengerit jane pak a shume identike me ato te vezhguara ne format e tjera te HAP , gje qe te ben te mendosh qe kane te njejtat baza fiziopatologjike. Per shembull, jane gjetur nivele te larta te endotelines 1  si ne HAP- SII [13] ashtu edhe ne HAP primitive [14]. Keto gjetje ishin shtyerja per studimin BREATHE-5, i cili ishte i pari trial  i kontrolluar dhe randomizuar me paciente me sindrome te Eisenmengerit dhe u pasuan nga nje seri studimesh [15, 16]

BREATHE-5 analizoi efektet e bosentanit ne pacientet me sindrome te Eisenmengerit pas 16 javesh terapi qorre te dyfishte (eng. double-blind therapy , ita. terapia a doppio cieco). Objektivi i pare ishte te tregohej qe bosentani nuk perkeqeson shunt-in dhe keshtu nuk çon ne nje ulje te ngopjes (eng. saturation, ita. saturazione) me oksigjen. Ky rezultat u gjet ne kete studim. Ne fakt, u pa nje rritje e lehte jodomethenese te ngopjes me oksigjen dhe bosentani çonte ne nje ulje te PVR, nje rritje te aftesive te ushtrimeve fizike dhe nje permiresim te klases NYHA FC [17]

Bibliografia
[1] Dupuis J. Endothelin: setting the scene in PAH. Eur Respir Rev 2007; 102: 3–7.
[2] Sauvageau S, Thorin E, Caron A, Dupuis J. Evaluation of endothelin-1-induced pulmonary vasoconstriction following myocardial infarction. Exp Biol Med (Maywood) 2006; 231: 840–846
[3] Jasmin JF, Lucas M, Cernacek P, Dupuis J. Effectiveness of a nonselective ET(A/B) and a selective ET(A) antagonist in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Circulation 2001; 103: 314–318.
[4] Denton CP, Humbert M, Rubin L, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1336–1340.
[5] Ahmadi-Simab K, Hellmich B, Gross WL. Treatment of severe pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis: experience with bosentan. Ann Rheum Dis 2005; 64: Suppl. 3, 958.
[6] Cozzi F, Montisci R, Marotta H, et al. Long term treatment with bosentan for pulmonary arterial hypertension related  to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2005; 64: Suppl. 3, 969
[7] Del Papa N, Cortiana M, Comina DP, et al. Protective effect of bosentan on vascular endothelium in patients with  pulmonary arterial hypertension (PAH) related to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2005; 64: Suppl. 3, 979.
[8] Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo- controlled study. Lancet 2001; 358: 1119–1123.
[9] Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344–350.
[10] Koh ET, Lee P, Gladman DD, Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35: 989–993.
[11] Williams MH, Das C, Handler CE, et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006; 92: 926–932.
[12] Guillevin L, Gabrielli A, Peter H, Pope J, Morganti A, Denton CP. Long-term effects of bosentan on quality of life  (QoL), survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (PAH-CTD). Ann Rheum Dis 2006; 65: Suppl. 2, 392.
[13] Yoshibayashi M, Nishioka K, Nakao K, et al. Plasma endothelin concentrations in patients with pulmonary hypertension associated with congenital heart defects. Evidence for increased production of endothelin in pulmonary circulation. Circulation 1991; 84: 2280–2285.
[14] Montani D, Souza R, Binkert C, et al. Endothelin-1/ endothelin-3 ratio: a potential prognostic factor of pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 131: 101–108.
[15] Gatzoulis MA, Rogers P, Li W, et al. Safety and tolerability of bosentan in adults with Eisenmenger physiology. Int J Cardiol 2005; 98: 147–151.
[16] Ibrahim R, Granton JT, Mehta S. Safety of bosentan in pulmonary arterial hypertension related to Eisenmenger physiology. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A176.
[17] Galie ` N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter,double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114: 48–54.

Shkrimi i mesiperm eshte shkeputur nga:
M. Humbert . Dual endothelin receptor antagonism: setting standards in PAH. Eur Respir Rev 2007; 16 (102): 13-18.