giovedì 2 giugno 2011

Karnitina dhe Sistemi i Saj - Pjesa 2

Pasi qe kemi pare elementet perberes te sistemit te karnitines, i hedhim nje sy problemeve qe mund te lindin kur keto elemente pesojne anomali.


Karnitina eshte themelore per oksidimin e acideve dhjamore, dhe per prodhimin e energjise ne forme ATP-je (adenozin trifosfat). Qe te ushtroje kete funksion karnitina duhet te futet ne qelize, te lidhe acidet dhjamore ne citoplazem dhe pastaj ti trasportoje ne mitokondri dhe me pas te rikthehet ne citoplazem per te rifilluar ciklin. Kjo kerkon jo vetem nje sasi te mjaftueshme karnitine per edhe funksionimin e nje sistemi te tere proteinash qe duhe te jete funksional ne menyre perfekte qe te mos prishe ekuilibrin dhe te çoje ne semundje te renda dhe vdekjeprurese.

Homeostaza e sistemit te karnitines duhet te mbahet dhe te gjithe elementet e saj duhet te jene ne nje ekuiliber dinamik ndermjet atyre ne brendesi te mitokondrive dhe citoplazmes duke pasur parasysh edhe indin dhe sistemin ku ben pjese qeliza vete. Mjaftojne probleme te vogla dhe shkaktohen semundje te medha si psh rezistenca ndaj insulines, diabeti, dislipidemite (probleme me perqendrimin e dhjamrave si pasoje e rritjes se sasise se tyre nga ulja e shkaterrimit te tyre) , kardiomiopatite, lodhje muskulare. Keto jane vetem disa nga problemet qe dalin dhe rendesia e karnitines duket pikerisht atehere kur ka mungese te karnitines.


Çfare ndodh kur karnitina nuk futet ne qelize?
Ne vitin 1973 u gjet problemi i pare qe kishte shkak kete gje dhe ishte nje miopati (semundje e qelizave muskulare) nga grumbullimi i acideve dhjamore te paoksiduar ne muskulin e skeletit (eng. skeletal muscle, ita. muscolo scheletrico) dhe u quajt mungese primare e karnitines.

Karnitina futet ne qelize fale proteines OCTN2 (trasportues I karnitines me afinitet te larte, me nje mekanizem qe varet nga Na+ ) qe ndodhet ne membranen plazmatike te muskulit skeletrik, te zemres, te veshkave dhe zorreve. Nje mutacion e asaj proteine shkakton nje mungese te theksuar te karnitines (nivelet e karnitines shkojne ne 5-10 nmol nga 40-80 qe jane vlerat  normale) dhe po ashtu edhe nivelet e karnitines ne inde. Hipoglicemi, hipoketonemi dhe hiperamoniemi jane biosinjalizuesit per probleme funksionale qe ndodhin ne kardiomiopati, deme ne melçi e muskuj si dhe probleme ne rritje. Ky eshte quadri qe paraqitet ne vitet e para te jetes dhe nese nuk nderhyhet eshte vdekjeprures. Terapija behet me Levo karnitine (L-karnitina) me doza te medha. Konsiderohet si terapi jeteshpetuese sepse direkt pas perdorimit, kardiomiopatia dilatative (nje zmadhim i dhomave te zemres dhe e zemres ne totale) rregullohet dhe kualiteti i jetes se nje femije permirsohet ndjeshem (gje qe mund te konfirmohet edhe me radiografite e kafazit te kraharorit qe do tregoje nje zvogelim te hijes se zemres ne qender).

Per kete aftesi terapeutike L-karnitina ka marre emertimin ne anglisht si orphan drug, si ilaç per trajtimin e mungesave primare te karnitines qe per ndryshe do te ishin jokompatibel me jetesen.

Por nga se vjen problemi i OCTN2?
Analizat epidemiologjike kane treguar qe mutacionet per OCTN2 tek femijet jane ne perafersi 1 ne 40.000 femije te lindur. Tek personat heterozigote me kete difekt gjenetik (me moshe mbi 20 vjeç dhe pa faktore rreziku te tjere per hipertension) rreth 33% paraqet nje hipertrofi kardiake beninje me nje zhvillim me te vonshem se ato qe nuk e kane mutacionin e OCTN2. Me pak fjale mund te thuhet qe personat homozigote per mutacionin e gjenit OCTN2 paraqesin qe ne vitet e para te lindjes nje difekt primar te karnitines qe eshte i pa perputhshem me jetesen. Trajtimi me L-karnitine normalizon keto probleme duke kthyer ne normalitet metabolizmin dhe funksionet e organeve dhe ne kete menyre duke normalizuar edhe kualitetin e jeteses.

Por nuk eshte vetem problemi i mutacioneve qe mund te çoje ne nje mungese te karnitines. OCTN2 nuk eshte nje trasportues vetem per karnitinen por mund te perdoret edhe nga substanca te tjera si placet kinidina, verapamil (ilaçe antiaritmik te zemres te klasave 1 dhe 4), emetina, antibiotikeve betalaktamik (cefaloridina), perberesve si probenecid (ilaç qe perdoret per te ndalur humbjen e kaliumit ose per zgjatjen e efektit te penicilines), acidit valproat (ilaç antiepileptik i fuqishem). Fakti qe perdoret edhe nga keto substanca mund te çoje ne ate qe quhet nje mungese dytesore e karnitines. Jane kryer studime te shumta per efektin e acidit valproatik qe futet ne gare me karnitinen per kete trasportues dhe ne fund jashtqitet nga veshka ne formen e valproil-karnitina dhe shkakton keshtu edhe nje humbje te karnitines ne rrugen renale.

Pyetja tjeter eshte çfare ndodh nese karnitina futet ne qelize dhe gjen qe proteinat brenda jane jofunksionale?

Per te ushtuar funksionin e vet,karnitina, pasi futet ne qelize,ka nevoje per nje sistem proteinash qe jane te shperndare neper organelet e ndryshme qelizore si mitokondri, peroksizome, sistemin e retikulit endoplazmatik dhe berthame. Ka nevoje per funksionimin e CPT-1 (karnitina palmitoil transferazi 1) , CPT-2 (karnitina palmitoil transferazi 2) dhe CT (karnitina acilkarnitina transferazi) qe te lejoje oksidimin e acideve dhjamore. Eshte ky hapi kryesor i metabolizmit energjitik. Ne qelizat e kafsheve , enzimat qe marrin pjese ne oksidimin e acideve dhjamore ndodhen ne matriksin ne brendesi te mitokondrive keshtu qe acidet dhjamore me zinxhir te gjate duhet ti nenshtrohen nje sere reaksioneve qe te kalojne membranen mitokondriale. Per kete proces, vetem ato me zinxhir te gjate kane nevoje per sistemin e karnitines kurse ato me zinxhir te shkurter mund te kalojne direkt pa nevojen e saj.

Fillimisht te gjithe acidet dhjamore me zinxhir te gjate duhet te aktivizohen dhe kjo behet me ane te koenzimes A qe i trasformon ne acil-CoA. Kjo pastaj lidhet me karnitinen qe ndodhet ne citoplazem me ane te nje reaksioni te katalizuar nga CPT-1 dhe formohen acilkarnitinat qe kane leshuar koenzimen A qe perdoret serish. Per te kaluar membranen mitokondriale acilkarnitinat perdorin nje traspotues qe quhet acilkarnitina/karnitina translokazi (CT). Me pas brenda mitokondrive nje tjeter enzime, CPT-2, ben te mundur leshimin e karnitines dhe lidh acidin dhjamor serish me koenzimen A qe eshte brenda mitokondrive. Keshtu karnitina behet perseri e lire dhe rifillon ciklin duke dale me ane te te njejtit trasportues qe perdori per tu futur. Acil-CoA futet ne ciklin e Krebsit, ku beta oksidohet. Koenzima A eshte thelbesore per reaksionet nese mendojne qe acidet dhjamore nuk jane te vetmet qe oksidohen ne brendesi te mitokondrive. Edhe piruvati (metaboliti perfundimtar i glukozes qe del nga procesi i glikolizes) dhe aminoacidet kane nevoje per koenzimen A.

I gjithe ky proces i nderlikuar mund te prishet nese kemi nje mungese karnitine ose nje anomali te enzimave qe perbejne sistemin qe çon ne nje rritje te raportit acil-CoA /CoA dhe acilkarnitines/ karnitina mitokondriale , nje raport qe perdoret ne klinike per te gjetur mungesen e karnitines (vlerat normale jane me pak se 0.4). Fenotipi tregon encefalopati me perqendrim te larte amoniaku, hipoglicemi, hipoketonemi, hiperuricemi, lodhje muskulare, mioglobinuri, kardiomiopati, dhe vdekje te papritur. Keto jane pare ne disa semundje si diabeti, iskemi kardiake , infarkti i miokardit, pamjaftueshmeri renale dhe sepsi (shperndarje e bakterieve ne trup).

Duke e normalizuar raportin me ane te L-karnitines, riaktivizohet beta oksidimi dhe proceset metabolike mitokondriale. Po ashtu lejon heqjen e disa substancave si ilaçe, toksina, ndotes ambiental nel formen e acil karnitines qe eleminohet me ane te urines (proces i detoksifikimit).

Por ekuilibri fiziologjik qelizor varet edhe nga perberesit e tjere te sistemit te karnitines.
Per shembull acilkarnitinat me zinxhir te gjate mblidhen gjate iskemise kardiake per shkak te niveleve te ulta ne miokard te karnitines ose per shkak te problemeve te enzimave qe varen nga karnitina, e sidomos CPT-2 ose CT. Duke qene esteret substanca qe permbajne grupe idrofile dhe idrofobe, kane aftesi te futen ne shtresen e membranave qelizore dhe mitokondriale dhe shkaktojne deme ne strukturen e tyre duke shkaktuar edhe probleme ne perçimin e sinjaleve elektrike neper zemer dhe duke provokuar keshtu aritmi te ndryshme. L-karnitina ka arritur qe te ndryshoje kete kuader por me sa duket, jane arritur te njejtat rezultate edhe me nje substance tjeter qe normalisht eshte derivat i karnitines: propionil – L – karnitina (PLC).

PLC eshte nje ester natural i karnitines qe formohet ne mitokondri nga reaksioni dermjet karnitines dhe propionil-CoA (qe vete eshte metabolit i oksidimit te aminoacideve te degezuar si dhe acideve dhjamore me zinxhir me karbone me numer tek. Eshte pikerisht propionati ai qe futet ne reaksione te metejshme qe çojne ne formimin e trupave ketonik). Ne pacientin iskemik, te dy ilacet normalizojne perqendrimin e karnitines ne miokard dhe heqin sasine e madhe te acilkarnitines me zinxhir te gjate megjithse OCTN2 dhe CPT-1 kane afinitet me te madh per PLC sesa per L-karnitinen. Gjithashtu PLC i jep ciklit te Krebsit propionatin qe mund te perdoret per energji sidomos atehere kur ka nje sasi te ulet te oksigjenit.

Tek acilkarnitinat me zinxhir te shkurter nder me te rendesishmit eshte acetil – L – karnitina (ALC) qe sintetizohet nga enzima mitokondriale CAT duke filluar nga karnitina dhe acetil-CoA dhe eshte gjithmone e njejta enzime qe e metabolizon ne te gjitha indet e trupit. Meqenese ALC shkembet ne menyre te lirshme ndermjet membranave nenqelizore, perben nje depozite per grupet acetil ne ekuiliber me sasine intraqelizore te acetil-CoA, prandaj eshte themelore per te mbajtur nje raport te sakte mitokondrial ndermjet acetil-CoA /CoA.

Ne sistemin nervor ALC eshte esteri i karnitines qe gjendet me perqendrimin me te larte. Gjithashtu aktiviteti i enzimes CAT (karnicina acil transferazi)eshte me i madh ne hipotalamus dhe hipokamp. ALC prodhohet dhe metabolizohet nga CAT ne te gjithe indet por ne sistemin nervor, ndryshe nga indet e tjera, ALC mund te kaloje membranen mitokondriale me lehtesi me te madhe fale afinitetit me te larte qe paraqet CT per esteret me zinxhir te mesem krahasuar me ate te acilkarnitinave me zinxhir te gjate. Nga kjo kuptohet edhe rendesia e vleresimit te perqendrimit te saj ne patologjite e ndryshme.

Infeksioni HIV shkakton nje ulje te perqendrimit te karnitines dhe ALC ne citoplazem por keto perqendrime (sidomos e ALC) ulen edhe me shume pas nje terapie me antivirale (stavuzina, didanozina).

Ndryshe eshte puna per ato qe vuajne nga “sindroma e lodhjes kronike” ku personat qe vuajne kane nje lodhje te pergjithshme, lodhje muskulare dhe dhimbje muskuli (mialgji), edhe pse anazat e ndryshme histologjike dhe elektromiografia nuk tregojne asnje problem. Shenjat tregonin qe duhet te kontrollohej sistemi i karnitines dhe u pa qe karnitina ishte normale por ALC ishte shume e ulet, ashtu siç ishte i ulet edhe marrja e ALC nga truri (krahasuar ketu me grupin e kontrollit). ALC eshte nje lende e pare (prekursor) e rendesishme per prodhimin e neurotrasmetuesve si GABA (acidi gama aminobutirrik), acidi glutamik, dhe acetilcolina , dhe keto gjera mund te shpjegonin me pak fjale se çfare do te thonte nje ulje e marrjes se ALC nga truri. Pacientet paraqisnin simptoma neuropsikologjike. Keto te dhena tregonin qe duke qene se karnitina ishte ne rregull por ALC e ulet atehere problemi duhet te qendronte tek enzimat dhe ne kete rast, tek CAT, ose ose te kishte ndonje problem ne beta oksidim qe gjithsesi do conte ne faktin qe problemi ndodhej ne mitokondri. Trajtimi me ALC rregullonte ndjeshem shenjat qe paraqisnin si dhe perqendrimin e ALC ne plazem.

Homeostaza e sistemit te karnitines mbahet nga nje kontroll i perpiket ndermjet organeve qe perdorin karnitinen, bazuar ne karakteristika kinetike qe varen nga sasia e marrjes dhe perdorimit te substratit nga proteinat e sistemit.

Por keto gjetje jane vetem fillimi sepse fale gjetjeve te fundit jane hapur rruge te reja kerkimi dhe mundesie terapie. Jane pare substanca te ndryshme qe duke vepruar ne receptore te ndryshem mund te modifikojne shprehjen e CPT-1 dhe CPT-2 ,prandaj karnitina jo vetem qe eshte themelore per metabolizmin por duhet te konsiderohet qe ushqimi vete ndikon ne enzimat e ndryshme qe perpunojne karnitinen vete. Po ashtu jane duke u konsideruar edhe efektet modulatore qe ka karnitina ne sistemin imunitar. Po ashtu duhet te arrihet ti jepet nje definicion me i plote karnitines qe me sa duket edhe pas 1 shekulli kerkimesh akoma nuk ka te mbaruar se çudituri shkencetaret.
Produkte Kafshesh Produkte Vegjetale
Dele                     210
Deve                    130
Qingj                     80
Lope                      60
Lepuri                   20
Pula                      7.5
Qumeshti i deles   10
Qumeshti i lopes   3.0
Qumeshti i dhise   3.1
Qumeshti i nenes  0.9
Veza                     0.8
Peshku           0.4 – 10
Molla            3.1
Domatja       2.9
Dardha         2.7
Orizi            1.8
Pjeshka        1.6
Rrushi          1.1
Mielli            1.0
Buka             0.2
Lulelakra      0.1
Patatja            0
Spinaqi             0
Portokalli         0

Perqendrimi i karnitines ne disa produkte (mg/100 g)


Shkrimi i pershtatur nga revista "Le Scienze".

Shenim: Fjala Levo dhe Destro jane terma qe perdoren per te treguar aktivitetin optik te molekulave te ndryshme. Me pak fjale,menyren se si keto molekula rrotullojne driten e polarizuar. Kjo eshte nje veti qe e kane vetem substancat qe kane atome karboni kiral ne strukturen e tyre. Nje atom karboni kiral eshte ai karbon qe lidhet me 4 grupe te ndryshme rreth tij.