giovedì 29 settembre 2011

Projekti Epigjenoma


Pasi mbaroi Projekti i Gjenomes se Njeriut, shume shkencetare menduan qe tani kishin te gjithe te dhenat e duhura per te kuptuar se çfare ndodh ne berthamen e qelizave. Por nuk ishte keshtu. Ne nje fare menyre, per te bere nje analogji te thjeshte, eshte si me pase perberesit e nje embelsire por te mos jesh akoma ne gjendje te kuptosh se si keto perberes perzihen per te arritur ne produktin perfundimtar. ADN jo vetem qe ishte edhe me komplekse por kishte edhe nivele te reja kontrolli dhe nje nder to ishte ajo qe mori emrin epigjenoma. Ne nje fare menyre, Projekti i Gjenomes Njerezore u be shkas per fillimin e Projektit te Epigjenomes dhe Proteomes.


Por çfare duhet te nenkuptojme me fjalen "epigjenome"? Trupi i njeriut ka mbi 200 lloje qelizash dhe pak a shume te gjitha kane te njejten gjenome (perjashtime te vogla por qe nuk po i permendim per momentin) dhe keto mbajne afersisht 22.000 deri ne 25.000 gjene. Deri para se te perfundonte Projekti i Gjenomes Njerezore dhe te kryheshin analizat fillestare te te dhenave, mendohej qe njeriu mund te kishte rreth 100.000 gjene dhe se te gjithe keto gjene duhet te perbenin me pak se 5% te gjenomes. Pjesa tjeter ishte ajo qe quhej "ADN hedhurine" dhe mendohej se nuk mund te kishte ndonje funksion te veçante. Koncept i gabuar siç u vertetua me vone. Principi me te cilin duhet te ecet ne biologji eshte qe qeliza eshte mjaft e zgjuar dhe çdo gje, pamvaresisht se ne nuk ja kemi kuptuar funksionin qe ka, nese eshte e pranishme, sherben per diçka. Dhe ketu i kthehemi serish asaj qe po thonim: eshte e vertete qe pak a shume te gjitha qelizat kane te njejten gjenome por eshte po aq e vertete qe secila qeliza ka nje strukture te caktuar dhe njekohesisht nje funksion te caktuar. Kjo sepse gjenet qe jane aktivizuar dhe çaktivizuar ne secilen qelize jane te ndryshme dhe se nuk mund te kemi te njejtin grup gjenesh te aktivizuara per shembull tek qelizat nervore si tek qelizat e lekures. Kontrolli i aktivizimit dhe çaktivizimit te ketyre gjeneve kryhet nga epigjenoma.

ADN (Imazhi nga PublicDomainPictures ne Pixabay)


Helika e dyfishte e ADN-s eshte e mbledhur rreth disa proteinave te medha te quajtura histone (kjo pjese e struktures do te trajtohet ne menyre te detajuar ne serine e shkrimeve "Struktura e ADN-s") dhe epigjenoma mund te rregulloje gjenet thjesht duke perdorur enzima qe shtojne ose heqin disa marker kimik qe jane asgje tjeter vetem se grupe metil nga ADN-ja ose histonet. Ky veprim "i thjeshte" kontrollon shprehjen gjenike dhe ne nje fare menyre eshte edhe pika e kontrollit edhe per prodhimin e proteinave. Duke metiluar ose ADN-n ose histonet, epigjenoma ben te mundur ndryshimin e struktures 3D te tyre dhe ne kete menyre ndryshin i gjithe leximi gjenik sepse nuk ndodh hapja e ADN-s dhe ne kete menyre enzimat qe marrin pjese ne reaksionet vijuese te transkriptimit dhe perkthimit nuk mund te lexojne kopjen origjinale. Metilimi ndalon te gjithe kete makineri te levize mbi ADN dhe keshtu bllokon gjenet nga leximi duke qene se helika e ADN-s qendron e mbledhur rreth histonit.

Atehere çfare mund te behet ne kete pike? Ideja eshte ajo e hartimit te te gjitha pikave te metilimit por ndryshe nga Projekti i Gjenomes, ketu duhet te behet hartimi qelize per qelize. Ky projekt duket sikur zbeh disi Projektin e Gjenomes Njerezore qe Celera Genomics mori persiper dhe perfundoi ne vitin 2003. Aktualisht jane angazhuar shume laboratore ne mbare boten ne ate qe merr emrin International Human Epigenome Consortium per hartimin e epigjenomes. Nuk mund te jete ndryshe duke qene se çdo qelize ka nje epigjenome te veten dhe per kete arsye duhet nje veprim nderkombetar per te udhehequr kete projekt. Te mos permendim pastaj qe kanceret kane edhe ato nje epigjenome te tyren.

Ne tetor 2009, Ecker publikoi 2 hartat e para te metilimit te kryera mbi qeliza staminale embrionale dhe qeliza te indit lidhor (fibroblastet).
Sekuencimi kryhet ne nje menyre mjaft te zgjuar : fillimisht ADN-ja lexohet ne menyre te thjeshte dhe me pas trajtohet me bisulfit natriumi ne temperature te larte Metilimi i ADN-s shton marker epigjenetik ne bazat e citozines dhe trajtimi me bisulfit natriumi i kthen keto citozina te metiluara ne uracil. Pasi qe ADN-ja rilexohet dhe pastaj krahasohet per te gjetur ku uracili ka zevendesuar citozinen, eshte e mundur te gjendet dhe te shenohen keto markatore epigjenetik mbi ADN.

Nje here qe hartohen pikat e metilimit, hapi tjeter eshte kuptimi i tyre dhe se çfare roli kane ne semundje te ndryshme dhe sa marrin pjese ne trashegimine e ketyre semundjeve. Po ashtu mund te vleresohet se sa marrin pjese ne zhvillimin e kancereve . Eshte mese llogjike mendimi qe nje metilim i gabuar mund te beje te mundur heshtjen e disa gjeneve dhe aktivizimin e disa te tjereve. Nese marrim parasysh qe nje pjese e ketyre gjeneve jane themelor per kontrollin e ndarjes qelizore (ato qe marrin emrin "onkogjene") , kuptohet mire qe nje heshtje ose nje aktivizim ne nje moment jo te duhur mund te perkthehet me humbje kontrolli te ndarjes qelizore dhe zhvillim kanceri. Nje nder shembujt qe sillet ne dukje per kete pike eshte ai i ADN-s se metiluar qe kontrollon gjenin BRCA1, nje gjen supresor tumoral qe ka lidhje me kancerin e vezoreve dhe te gjoksit. Metilimi i ADN-s qe kontrollon BRCA1, ndalon gjenin nga prodhimi i proteines qe do te mund te ndalonte rritjen qelizore te pakontrolluar.  E njejta ide vlen edhe nese metilimi nuk ndodh ne pikat e duhura.

Nje here qe kuptohet mire funksioni i epigjenomes, mund te mendohet te zhvillohen terapi te ndryshme per korregjimin e difekteve. Aktualisht jane ne faze eksperimentimi trajtime te ndryshme qe kane si shenjester pikerisht epigjenomen por qe ne nje fare menyre jane akoma ne hapat e para sepse derisa te kuptohet mire funksioni, ekziston mundesia qe keto ilaçe te godasin edhe metilimin e gjeneve qe punojne normalisht dhe keshtu te lindin efekte anesore.

Epigjenoma eshte sfida e re e gjenetisteve dhe rezultatet e para kane filluar te duken. Ajo qe dukej se do te perfundonte me deshifrimin e ADN-s nuk ishte tjeter vetem se hapi i pare per te zbuluar ate çfare fshihej pas: nje kontroll jashtzakonisht i nderlikuar i ADN-s dhe shprehjes gjenike. Te rejat mbi kete strukture akoma nuk kane mbaruar.