venerdì 25 novembre 2011

Gemcitabina

Gemcitabina (2',2'-difluorodeoksicitidina, dFdC), nje difluoro analog i deoksicitidines, eshte bere nje ilaç i rendesishem per pacientet me kancer metastatik te pankreasit, per kancerin e mushkerive jo me qeliza te vogla (eng. Non Small Cell Lung Cancer, NSCLS) dhe per kancerin e vezoreve, fshikzes, ezofagut, kokes dhe qafes (Hertel et al. 1990).


Mekanizmi i VeprimitGemcitabina futet ne qeliza me ane te transportuesve aktiv te nukleosideve (Mackey et al. 1998). Brenda qelizave, deoksicitidin kinazi fosforilon (shton nje grup fosfat) gemcitabinen duke prodhuar difluorodeoksicitine monofosfatin (dFdCMP) qe kthehet pastaj ne difluorodeoksicitin di- dhe trifosfati (dFdCDP, dFdCTP). Nderkohe qe anabolizmi i saj dhe efekti mbi ADN, ne pergjithesi eshte i ngjashem me ate te citarabines , ka diferenca ne krahasim me te ne kinetiken e bllokimit, ne vendet e lidhjes, ne efektet e perfshirjes ne ADN dhe hapesires se aktivitetit ne klinike (Iwasaki et al. 1997). Ndryshe nga citarabina, citotoksiciteti i gemcitabines nuk ndalet vetem ne fazen S te ciklit qelizor dhe ilaçi ka te njejtin efekt si ne qelizat ne grup edhe ne qelizat qe jane ne faze rritjeje logaritmike. Aktiviteti citotoksik mund te jete rezultat i veprimeve te ndryshme mbi sintezen e ADN-s: dFdCTP garon me dCTP si bllokues i dobet i ADN polimerazit; dFdCDP eshte nje bllokues i forte i ribonukleotid riduktazit, duke shkaktuar keshtu nje mbarim te rezervave te deoksiribonukleotideve te nevojshme per sintezen e ADN-s; dFdCTP perfshihet ne ADN dhe pas perfshirjes se nje nukleotidi tjeter, çon ne perfundimin e helikes se ADN-s (Heinemann et al. 1988). Ky nukleotid ekstra mund te jete i rendesishem per te fshehur dFdCTP nga enzimat e riparimit te ADN-s, duke qene se perfshirja e dFdCTP ne ADN eshte rezistente ndaj riparimit. Aftesia e qelizave per te perfshire dFdCTP ne ADN eshte kritike per apoptozen e shkaktuar nga gemcitabina (Huang e Plunkett, 1995).

Thithja, metabolizmi dhe eleminimiGemcitabina jepet ne rruge endovenoze. Farmakokinetika e perberjes fillestare rregullohet (varet) nga deaminimi dhe produkti kryesor i eleminimit urinar eshte metaboliti inaktiv difluorodeoksiuridina (dFdU). Gemcitabina ka nje t1/2 (eng. half-life, ita. emività) plazmatike te ulet (rreth 15 min) dhe nje clearance (heqje nga qarkullimi) me te ngadalte tek grate dhe te moshuarit (Abbruzzese et al. 1991). Clearance eshte ne varesi te dozes dhe mund te ndryshoje ndermjet individeve te ndryshem.

Ne menyre te ngjashme me citarabinen, kthimi i gemcitabines ne dFdCMP nga deoksicitidin kinazi ngopet me nje shpejtesi infuzioni rreth 10 mg/m^2 per minut, qe jep perqendrime plazmatike te ilaçit nga 15-20 mikromol (Grunewald et al, 1991; 1992). Ne tentativen per te rritur formimin e dFdCTP , kohezgjatja e infuzionit ne maksimumin e perqendrimit te saj eshte zgjatur ne rreth 150 minuta. Ndryshe nga nje infuzion ne 30 minuta, infuzioni ne 150 minuta prodhon nivele me te larta te dFdCTP ne qelizat mononukleare ne gjakun periferik, rrit graden e mielosopresionit por ka efekte te pasigurta mbi aktivitetin antitumoral (Tempero et al, 1999).

Aktiviteti i dFdCTP mbi mekanizmat e riparimit te ADN-s mund te lehtesoje rritjen e citotoksicitetit te ilaçeve te tjere kemioterapike dhe sidomos te perberjeve te platinit. Studime preklinike me qeliza tumorale tregojne qe perberjet platin-ADN jane me te larta ne prani te gemcitabines (Van Moorsel et al., 1999).

Perdorimet terapeutikeDoza tradicionale per gemcitabinen eshte infuzion endovenoz i 1-1.2 gram/m^2  dhene ne 30 minuta ne ditat 1, 8, 15, çdo 28 dite.

Toksiciteti klinik
Toksiciteti kryesor i gemcitabines eshte mielosopresioni (ndalim i prodhimeve te rruazave te bardha) . Ne pergjithsi , infuzionet qe zgjasin me teper japin mielosopresion me te madh. Toksiciteti jo hematologjik perfshin sindrome te ngjashme me gripin, asteni dhe nje rritje te transaminazeve, dhe shihen ne rreth 40% te pacienteve. Edhe pse toksiciteti jo hematologjik rralle here eshte i rende, mund te zhvillohet nje pneumoni intersticiale qe i pergjigjet kortikosteroideve. Rralle here, pacientet e trajtuar me gemcitabine per shume muaj, mund te zhvillojne nje sindrome uremike-hemolitike qe perparon ngadale, dhe qe kerkon ndalimin e ilaçit (Humphreys et al., 2004). Gemcitabina eshte nje radiosensibilizues shume i fuqishem dhe nuk duhet te perdoret me radioterapine perveçse ne studime klinike qe kontrollohen rreptesisht (Lawrence et al., 1999).

Goodman & Gilman. Bazat Farmakologjike te Terapise. Edicioni 11 (2006) fq. 1346