martedì 17 dicembre 2013

Perspektivat Terapeutike per Mutacionet e Splicing te Klases 5 ne Fibrozen Cistike

Me fillimin e ilaçeve per mutacione specifike keto vitet e fundit, po behet gjithmone e me i rendesishem te qartesohet ne detaje cili eshte efekti (ose efektet) i nje mutacioni te identifikuar ne ADN ne procesin qe çon ne biosintetizimin e proteines CFTR. Kalimet qe CFTR duhet te kryeje ne qelize, nga gjeni deri tek proteina e rritur dhe funksionale , jane te shumte dhe komplekse dhe eshte e mundur qe disa mutacione mund te nderhyjne ne me shume se nje nivel.

Konsiderata e pare qe duhet te behet ka te beje me klasifikimin e mutacioneve / difekteve te FC qe, si te gjitha klasifikimet, paraqet nje thjeshtesim te dobishem por qe nuk konsideron kompleksitetin e vertete biologjik te mutacioneve nje per nje. Ky klasifikim merr parasysh efektin final te proteines CFTR, dhe ne menyre skematike mund te thuhet qe ne mutacionet e klases 1 te proteines CFTR nuk prodhohet (si ne pjesen me te madhe te mutacioneve stop ose ne difektet e renda te splicing ose ne delecionet e medha te gjenit), ne klasen 2 proteina nuk kalon kontrollin ne citoplazem (rasti i deltaF508), ne klasat 3 dhe 4 eshte e rregulluar keq (G551D) ose nuk funksionon mjaftueshem, ndersa ne klasen 5 eshte e pranishme nje sasi e vogel proteine normale funksionale (si ne mutacionin e splicing 2789+5G->A).

Mutacioni i splicing 2789+5G->A , duke vepruar ne fillim te procesit te biosintetizimit, mund te jete e perfshire ne me shume se nje nivel. Efekti i saj kryesor eshte mbi “splicing”, me prodhimin e dy molekulave te ARN : nje forme e vogel normale (rreth 15%) dhe nje forme mbizoteruese aberrante (rreth 85%). Ne kete drejtim, strategjia terapeutike me “plumba molekular” mund te jete shume e mire per te rritur splicing normal duke vepruar ne menyre te drejteperdrejte mbi difektin baze. Nga ana tjeter eshte interesant fakti qe forma e ARN aberrante mbizoteruese ka pasoja te shumta mbi proteinen, me shtimin , nder te tjera te nje kodoni stop dhe formimin e nje proteine aberrante jo funksionale, CFTR – D836X (qe mban strukturen e vet deri tek domin R por qe nuk permban dominin NBD2). Kjo proteine aberrante perçon ne menyre te dobet klorin dhe anionet inorganike dhe jo inorganike (Sheppard 1994). Praktikisht, ARN aberrante mund te prodhoje nje proteine CFTR te shkurtuar qe ne kete rast mund te kete dobi nga strategjite terapeutike te tjera qe bazohen ne ilaçe specifike per kodonet stop (si Ataluren) ose nga ilaçe qe perforcojne aktivitetin (si Kylodeco).

Gjithsesi, te dhenat qe kjo proteine e shkurtuar (CFTR – D836X) prodhohet nga nje ARN aberrante dhe qe ka nje funksionalitet te ulet jane akoma te limituara dhe jane te nevojshme studime te tjera per te kuptuar se sa mund te nderhyhet ne menyre alternative ose te njekohesishme mbi keto mekanizma. Gjithsesi, nga ky shembull behet edhe me teper i qarte qe nje mutacion mund te veproje ne nivele te ndryshme. Per te mund te zhvilluar terapi gjithmone e me te sakta dhe/ose per te perdorur ilaçet e rinj aktualisht ne esperimentim jane te nevojshem studime edhe me te thella mbi efektet e mutacioneve ne biosintetizimin e CFTR.

Dr. Franco Pagani (ICGEB, Padriciano, Trieste)
(Shkrim i pershtatur nga Faqja e Fondacionit Italian te Fibrozes Cistike)
Qershor 2012

"Dyshimi rritet me dijen"
(Johann Wolfgang von Goethe)